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改写认知!Nature:细胞“自噬”竟是抑癌新途径
作者:人口健康平台时间:2019-04-09

       摘要:1月23日,《Nature》期刊发表一篇题为“Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis”的文章,揭示了一种全新的抑癌途径——细胞自噬(autophagy)。

科学家们认为,这将是一种完全新颖的肿瘤抑制途径。而且,靶向自噬过程,可以在癌变发生之前就及时阻止。

究其细节,这一阻止癌症发生过程与端粒缺失有关联。

        首先,我们先来温习两个概念:

        第一,什么是细胞自噬

参考维基百科,这是一个“自己吃自己”的过程,是细胞维持物质周转的重要机制。

当细胞内出现衰老的蛋白质、损坏的细胞器等废弃物时,自噬囊泡会将它们包裹并送至溶酶体中进行降解并得以循环利用,从而确保细胞本身的代谢需求和某些细胞器的更新。总而言之,这是细胞的一种生存机制。

        第二,什么是端粒

端粒是位于染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体。

作为染色体的“帽子”,端粒负责保护染色体完整、调控细胞分裂周期。它被称为“生命时钟”,其长度与寿命、疾病息息相关。

细胞分裂时,DNA会复制,端粒也会随之缩短一点。一旦端粒短到无法有效保护染色体,细胞就会得到了一个“停止分裂”的信号。但是也有特殊时候,比如病毒或者其他因素,细胞无法接收到这一信号,就会一直分裂下去。这会导致端粒进一步缩短,从而促使细胞进入一种“危机”(crisis)的状态。

这种状态下,端粒已然无法保护染色体,后者会融合、功能失调(这是一些癌症的标志)。

也就是说,端粒的缺失,可能会导致癌症。

        意外的发现

Salk研究所的科学家们正是在研究“端粒与癌症之间关联”的过程中有了这一意外的发现——细胞自噬竟然会促进细胞死亡,从而阻止癌症的发生。

最初,研究团队是希望了解细胞“危机”,因为它往往会导致细胞广泛死亡,从而阻止癌前细胞继续恶化。

是什么阻止了这一危机(引发细胞死亡)?“不少学者认为,危机状态下的细胞死亡源于细胞凋亡机制,但是并没有人证实过这一推测。” Salk研究所Jan Karlseder教授实验室的博士后、文章一作Joe Nassour解释道。

为了找到答案,他们以健康的人类细胞为模型,将其分成两组,一组正常生长,一组诱导进入“危机”状态,并对两组细胞进行了比较和分析。

结果出乎他们的意料:细胞自噬引发了危机细胞的死亡!

如果自噬不阻止,细胞则不会死亡,相反,它们会不知疲倦地复制下去(即会进入危机状态,最终引发癌症)。


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左图:正常的23对染色体。右图:当自噬反应受到抑制,染色体会发生变异(包括结构、数目),这是癌变的标志。(图片来源:Salk Institute)

这些结果表明,端粒缺失会激活细胞自噬。而且,自噬实际上是一种抑制癌前病变的保障机制。

这意味着, 细胞凋亡不是促使癌前细胞(源于DNA损伤)死亡的唯一机制,细胞自噬同样可以抑制癌变(源于端粒缺失)。

而且,即便癌症已经发生,抑制自噬可能会让癌细胞“挨饿”,从而有效对抗癌症。这一成果,章通讯作者Reuben Shaw教授在2015年就已经发现。

“这些结果让人惊讶。” Jan Karlseder教授表示,“我们已经发现了很多免疫抑制剂检查点(例如PD-1/L1),但是并没有想到自噬会是其中之一。”

参考资料:1)In surprising reversal, scientists find a cellular process that stops cancer before it starts

                    2)Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis